Ingenieros químicos del MIT encontraron una manera de producir rápidamente nanopartículas lipídicas de diferentes tamaños, lo que podría facilitar el desarrollo de nuevas vacunas y terapias.
Las vacunas de ARN y otros fármacos basados en ácidos nucleicos suelen encapsularse en moléculas grasas conocidas como nanopartículas lipídicas (LNP). Investigadores del MIT han desarrollado un método para producir estas partículas mucho más rápidamente y con un control más preciso sobre su tamaño y forma.
Según los investigadores, este nuevo proceso, que puede ejecutarse automáticamente sin intervención humana, podría acelerar enormemente el desarrollo de nuevas terapias basadas en ARN y ADN.
“Este método puede ayudarte a determinar qué parámetros generarán atributos específicos de tamaño y forma, antes de analizar esas partículas y ver cuál ofrece el mejor rendimiento”, afirma Cedric Devos, investigador postdoctoral del MIT y uno de los autores principales del estudio. “Podría ser una herramienta de desarrollo muy potente”.
Los métodos actuales para diseñar nuevas nanopartículas lipídicas suelen requerir experimentos de ensayo y error que consumen mucho tiempo, con una investigación limitada del tamaño y la forma deseados de las partículas. Ajustar el tamaño y la forma de las nanopartículas lipídicas puede abrir la posibilidad de dirigirlas a diferentes órganos y tejidos.
“Ningún método de producción anterior permitía controlar de forma fiable el tamaño y la forma de las nanopartículas lipídicas. El problema puede parecer sencillo a primera vista, pero en realidad requiere un profundo conocimiento del ensamblaje de las nanopartículas lipídicas”, afirma Allan Myerson, profesor del Departamento de Ingeniería Química del MIT y autor principal del nuevo estudio.
Los investigadores postdoctorales del MIT, Aniket Udepurkar y Peter Sagmeister, también son autores principales del artículo, que aparece hoy en ACS Nano .
Control más preciso
Las vacunas basadas en ARNm funcionan enviando instrucciones a las células para que produzcan una versión inofensiva de una proteína viral, lo que provoca que el sistema inmunitario genere una respuesta. Sin embargo, si el ARNm se inyecta solo, se degradará rápidamente en el organismo.
“Se trata de un tipo de terapia realmente revolucionaria, pero necesitan algún tipo de vehículo de administración para hacerla llegar a las células adecuadas del cuerpo”, afirma Devos.
Para las vacunas de ARNm contra la COVID-19 y otras terapias basadas en ARNm, los científicos han utilizado nanopartículas lipídicas para su encapsulación. Las nanopartículas lipídicas suelen constar de cuatro componentes: un lípido ionizable, un fosfolípido, colesterol y un lípido unido a una molécula de polietilenglicol (PEG), que ayuda a estabilizar la nanopartícula.
Para crear las partículas, se mezclan a alta velocidad dos corrientes de fluido. Una consiste en moléculas lipídicas suspendidas en etanol, y la otra contiene ARNm disuelto en un tampón ácido.
Sin embargo, estas soluciones no se mezclan a caudales iguales. En cambio, la solución de ARNm contiene aproximadamente tres veces más cantidad que la solución lipídica. Esta proporción desigual favorece la formación de nanopartículas lipídicas que contienen ARNm, pero no permite un control preciso sobre el tamaño o la forma de las partículas.
En un estudio publicado el año pasado en ACS Nano , el equipo del MIT demostró que podían lograr un control mucho mejor del tamaño de las partículas dividiendo el proceso de mezcla en dos pasos.
En la primera etapa, el ARNm y los lípidos se mezclan a caudales iguales. Luego, tras una breve pausa, se añade más solución tampón, lo que detiene el crecimiento de las partículas. Las pausas más prolongadas dan lugar a partículas de mayor tamaño.
“Esto permite experimentar con el tiempo de residencia, que es el tiempo que transcurre entre el primer y el segundo mezclador. Si se prolonga mucho ese tiempo, las partículas crecerán considerablemente. Si se reduce, se obtienen partículas muy pequeñas”, explica Devos. “Ofrece una ventaja en la fabricación de nanopartículas lipídicas que antes no existía”.
En ese estudio, los investigadores también demostraron que podían alterar la forma de las partículas. Al cambiar la concentración del tampón que añaden en el segundo paso, lograron transformar las partículas de esféricas a alargadas, parecidas a aguacates.
Ambas intervenciones —cambiar el tiempo de residencia retardada y cambiar la composición del tampón— permiten a los investigadores controlar el tamaño y la forma de las partículas sin alterar de otro modo la composición de las nanopartículas lipídicas.
Un proceso automático
En el nuevo artículo publicado en ACS Nano , los investigadores desarrollaron un método para automatizar el proceso de mezcla en dos etapas. Además, incorporaron un dispositivo de dispersión dinámica de luz disponible comercialmente que permite medir el tamaño de las partículas a medida que se forman.
El proyecto también pone de relieve el impacto del Programa de Oportunidades de Investigación para Estudiantes de Pregrado (UROP) del MIT. «A través de este programa, los estudiantes de matemáticas aplicadas e informática Joy Ren, Sofiya Chubich y Dylan Nguyen adquirieron experiencia práctica, aprendiendo cómo se puede integrar la ingeniería de software avanzada con la ingeniería química para desarrollar una plataforma automatizada para el desarrollo de procesos LNP», afirma Sagmeister.
Con este sistema automatizado, los investigadores pueden especificar el tamaño de las partículas y el sistema las generará. Además, medirá las partículas resultantes para asegurarse de que tengan el tamaño correcto y, de no ser así, ajustará el tiempo de retardo y otros factores para que alcancen el tamaño adecuado.
“El primer artículo fue clave para desarrollar una nueva metodología que permitiera fabricar nanopartículas lipídicas y diseñarlas a medida en cuanto a tamaño y forma”, afirma Sagmeister. “Con el segundo estudio, automatizamos todo el proceso”.
El sistema también puede producir partículas de diferentes formas, pero la medición de esas formas debe realizarse fuera del sistema automatizado.
Mediante este método, los investigadores pudieron estudiar cómo la modificación de los parámetros de entrada del sistema afecta al tamaño y la forma de las partículas, en un plazo mucho más breve que el que es posible actualmente. Posteriormente, utilizaron los datos recopilados en estos experimentos para entrenar un modelo de aprendizaje automático capaz de predecir la combinación de factores que generará un tamaño o una forma determinados.
Con este método, a los desarrolladores de terapias de ARN les resultaría mucho más fácil generar partículas de diferentes tamaños para probarlas en una aplicación específica. Controlar el tamaño de una nanopartícula lipídica es fundamental, ya que su tamaño determina en qué parte del cuerpo es más probable que se ubique.
“Si se crea un fármaco terapéutico basado en nanopartículas lipídicas con un tamaño objetivo de 150 nanómetros y otro de 70 nanómetros, manteniendo todo lo demás igual, se comportarán de forma muy diferente”, afirma Devos.
Los investigadores han solicitado una patente para su tecnología y ahora trabajan en su comercialización a través de una nueva empresa llamada BIZON Labs. Tras recibir apoyo inicial del programa Researcher 2 Entrepreneur (R2E) del Martin Trust Center for MIT Entrepreneurship, el equipo también ha sido admitido en delta v, el programa acelerador insignia del MIT. La investigación fue financiada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) y la beca de apoyo (principal) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer. El trabajo se llevó a cabo, en parte, utilizando las instalaciones de MIT.nano.
Fuente: Anne Trafton/ Massachusetts Institute of Technology/ news.mit.edu
