Un equipo de investigadores liderado por el profesorHaruhisa Inoue (Departamento de Aplicación Clínica , CiRA) y el profesor Yuishin Izumi (Universidad de Tokushima) demostró que la edición de bases de adenina puede corregir una mutación genética causante de enfermedad y aliviar la neurodegeneración en la neuropatía motora y sensorial hereditaria con afectación dominante proximal (HMSN-P), lo que proporciona una prueba de concepto para una terapia génica de precisión para enfermedades hereditarias de las neuronas motoras.
Las enfermedades de las neuronas motoras son trastornos neurodegenerativos progresivos que destruyen las células nerviosas responsables del movimiento, lo que a menudo conlleva una discapacidad grave y la muerte prematura. Si bien muchos casos surgen esporádicamente, un número creciente de formas hereditarias se han relacionado con mutaciones genéticas específicas, lo que crea nuevas oportunidades para terapias dirigidas. Uno de estos trastornos es la HMSN-P, una enfermedad hereditaria rara causada por una mutación en el gen TFG . Los pacientes desarrollan debilidad muscular progresiva que finalmente afecta la deglución y la respiración, y actualmente no existe ningún tratamiento modificador de la enfermedad.
La mutación del gen TFG responsable de la HMSN-P plantea un desafío terapéutico particular porque parece causar la enfermedad a través de múltiples mecanismos. La proteína mutante forma agregados anormales que dañan las células, mientras que la alteración de la función normal del gen también puede contribuir a la degeneración. Por lo tanto, una terapia ideal corregiría la mutación en sí misma en lugar de simplemente suprimir la expresión génica.
Para abordar este desafío, los investigadores desarrollaron un enfoque de edición de bases para convertir el cambio de un solo nucleótido causante de la enfermedad de nuevo a su forma sana sin introducir roturas de doble cadena de ADN. Tras comparar varios editores de bases de adenina candidatos en células iPS generadas a partir de un paciente con HMSN-P, identificaron un editor altamente eficiente y específico capaz de corregir la mutación HMSN-P. Los investigadores administraron el sistema de edición mediante vectores de virus adenoasociados diseñados para dirigirse a células dentro de la médula espinal.
Posteriormente, el equipo generó un nuevo modelo de ratón portador de la mutación TFG humana . Estos animales desarrollaron disfunción motora progresiva, pérdida de neuronas motoras, degeneración de fibras nerviosas y activación de células de soporte inflamatorias, reproduciendo características clave de la enfermedad humana. El tratamiento con la terapia de edición de bases corrigió con éxito el alelo mutante en la médula espinal y produjo beneficios terapéuticos. Los ratones tratados experimentaron un retraso en el inicio de la enfermedad, una mejora en el rendimiento motor, la preservación de neuronas motoras y axones, y una supervivencia significativamente mayor en comparación con los animales no tratados.
Para comprender mejor cómo la terapia influyó en los procesos de la enfermedad, los investigadores realizaron análisis transcriptómicos de células individuales del tejido de la médula espinal. Descubrieron que el tratamiento redujo la activación inmunitaria asociada a la enfermedad en la microglía, las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central. Los genes implicados en la presentación de antígenos y la señalización inflamatoria se normalizaron parcialmente, lo que sugiere que corregir la mutación no solo protege directamente a las neuronas, sino que también mejora el entorno celular circundante.
Los investigadores también evaluaron la terapia en organoides neuromusculares humanos generados a partir de células iPS derivadas de pacientes. Estos tejidos tridimensionales reprodujeron características importantes de la enfermedad, incluyendo la acumulación anormal de agregados de proteína TFG y el aumento de la muerte neuronal. El tratamiento de edición de bases redujo notablemente la agregación de proteínas y suprimió la pérdida neuronal, demostrando efectos terapéuticos en un sistema modelo derivado de humanos.
Si bien se requerirán evaluaciones de seguridad exhaustivas antes de la aplicación clínica, el estudio proporciona evidencia de que la corrección precisa de mutaciones patogénicas de un solo nucleótido puede mejorar la progresión de la enfermedad en trastornos hereditarios de las neuronas motoras. Al combinar la edición del genoma, las tecnologías de células madre derivadas de pacientes y modelos avanzados de enfermedades, este trabajo resalta el potencial de las terapias génicas de precisión para abordar las causas subyacentes de las enfermedades neurodegenerativas que actualmente carecen de tratamientos efectivos.
Detalles del documento
- Revista: Avances en terapia molecular
- Título: La edición de bases rescata una enfermedad hereditaria de la neurona motora en modelos de organoides de células iPSC derivadas de ratones y pacientes.
- https://doi.org/10.1016/j.omta.2026.201835
Fuente: Center for iPS Cell Research and Application (CiRA), Kyoto University/cira.kyoto-u.ac.jp
