Recientemente, se han aprobado dos tratamientos inmunoterapéuticos de la enfermedad de Alzheimer para eliminar el péptido Aβ, causante de la afección, pero pueden provocar hemorragias cerebrales como efecto secundario. Investigadores de la UAB han demostrado en ratones que utilizar un fragmento de anticuerpo, en lugar de los anticuerpos enteros empleados en los nuevos tratamientos, podría ser una opción más segura y eficaz para frenar el deterioro cognitivo sin provocar hemorragias.
En el año 2025, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó dos anticuerpos para la enfermedad de Alzheimer: lecanemab (Leqembi™, de Biogen) y donanemab (Kisunla™, de Eli Lilly and Company), basados en inmunoterapia (el uso de moléculas del sistema inmunitario para tratar enfermedades). Estos anticuerpos, obtenidos en laboratorio, actúan contra el péptido Aβ, un fragmento proteico que se acumula en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El hecho de que el sistema inmunitario lo elimine ayuda a frenar el deterioro cognitivo característico de la enfermedad.
Estos dos anticuerpos son los primeros fármacos modificadores de la enfermedad para el tratamiento de esta dolencia. Detienen y, en algunos casos, incluso revierten parcialmente esta devastadora afección. Sin embargo, un efecto secundario frecuente y característico de estos fármacos es la aparición de hemorragias cerebrales, detectables mediante resonancia magnética. El cerebro no tiene las moléculas y células que forman el sistema inmunitario sistémico, por lo que la entrada de anticuerpos en el cerebro no es conveniente en condiciones de salud, aunque es necesaria para que estos tratamientos sean efectivos. La incidencia de hemorragias en los ensayos clínicos osciló entre el 10 y el 27 % de los pacientes tratados, con una incidencia especialmente alta en individuos portadores de un alelo específico para una apolipoproteína: el alelo APOEε4. En Europa, estos tratamientos solo pueden administrarse a personas con una o ninguna copia del alelo APOEε4, una variante genética asociada a un mayor riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
Seis secciones de cerebros de ratón con microhemorragias
El grupo Diseño de Proteínas e Inmunoterapia de la UAB, dirigido por la catedrática del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Sandra Villegas, trabaja desde hace años con la hipótesis de que los anticuerpos completos podrían ser inseguros para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, ya que arrastran células cerebrales del sistema inmunitario sistémico. Este reclutamiento indeseable puede provocar una fuga de la barrera hematoencefálica en forma de hemorragias.
«Es por ello por lo que diseñamos el fragmento de anticuerpo monocatenario (scFv-h3D6), dirigido contra el péptido Aβ, que no tiene la región responsable del reclutamiento de estas células inmunitarias, y hemos demostrado ampliamente su eficacia a escala molecular, celular y cognitiva en ratones», asegura la profesora Sandra Villegas.
Ahora, en colaboración con la Dra. Silvia Lope Piedrafita, investigadora de la UAB experta en resonancia magnética, y la Dra. Mar Hernández Guillamon, del Vall d’Hebron Research Institute y experta en el modelo de ratón APP23, han utilizado la resonancia magnética para visualizar las hemorragias causadas por el anticuerpo completo bapineuzumab, del que deriva el fragmento desarrollado, en comparación con los efectos de administrar solo el fragmento de anticuerpo. Los resultados muestran de manera notable que estas hemorragias no aparecen al administrar el fragmento de anticuerpo mientras se mantienen los efectos terapéuticos.
Por tanto, concluye la profesora Villegas, «el trabajo demuestra que los fragmentos de anticuerpos pueden ofrecer una alternativa más segura que los anticuerpos completos, lo que abre una nueva vía en la búsqueda de un fármaco eficaz y seguro para la enfermedad de Alzheimer».
Artículo de referencia:
Lope-Piedrafita, S., Serra-Mir, G., Melón, P., Bonaterra, A., Hernández-Guillamon, M., & Villegas, S. (2025). ScFv-h3D6 Prevents Bapineuzumab-Induced Hemorrhagic Events in the APP23 Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Biomolecules, 15(11), 1602. https://doi.org/10.3390/biom15111602.
Fuente: Sandra Villegas/ Universitat Autònoma de Barcelona/ uab.cat
