Cuando un paciente sufre un infarto de miocardio, la intervención rápida puede prevenir la muerte y limitar la progresión del daño hipóxico, pero el tratamiento en sí mismo puede empeorar la lesión tisular debido al daño oxidativo en el contexto de una reperfusión rápida. Desafortunadamente, los corazones adultos no pueden regenerarse por sí solos, y los intentos previos de inducir la regeneración han sido invasivos, riesgosos o ineficaces. Para abordar esta limitación, Zhang et al . diseñaron una nanopartícula lipídica de ARN autoamplificable para administrar el gen del péptido natriurético auricular, una hormona que ayuda a mantener la homeostasis cardiovascular (véase la Perspectiva de Ervijn y Sanders). Una sola inyección intramuscular de este tratamiento fue segura y eficaz para promover una recuperación cardíaca duradera en numerosos modelos de infarto de miocardio en ratones y cerdos, lo que demuestra su potencial traslacional. —Yevgeniya Nusinovich.
El infarto de miocardio (IM) provoca una pérdida irreversible de cardiomiocitos y una remodelación adversa, que finalmente progresa a insuficiencia cardíaca. Si bien las terapias basadas en genes y ARN ofrecen estrategias prometedoras para la reparación cardíaca, los enfoques actuales suelen depender de la administración invasiva en el miocardio o se ven limitados por la corta duración de la expresión y el bajo rendimiento proteico del ARNm convencional. Por lo tanto, el desarrollo de una plataforma terapéutica mínimamente invasiva que permita la expresión duradera de factores cardioprotectores sigue siendo una necesidad crítica no satisfecha en la terapia cardíaca.
RAZÓN FUNDAMENTAL
El péptido natriurético auricular (ANP), codificado por el péptido natriurético tipo A ( Nppa ), es una hormona cardíaca regulada durante el desarrollo con prometedoras funciones cardioprotectoras. Observamos que la expresión de Nppa se indujo tanto en corazones neonatales como adultos de ratones tras un infarto de miocardio (IM); sin embargo, la magnitud de la inducción fue notablemente mayor en los corazones neonatales regenerativos. Esta disparidad sugiere que niveles más altos de expresión de Nppa podrían estar asociados con una mayor capacidad regenerativa y que una inducción insuficiente de Nppa podría limitar la reparación cardíaca en adultos. Para abordar este problema, desarrollamos una terapia de ARN autoamplificable (saRNA) administrada mediante nanopartículas lipídicas (LNP) para impulsar una mayor expresión de Nppa . A diferencia del ARNm, el saRNA permite la replicación intracelular del ARN, lo que resulta en una expresión proteica prolongada a dosis sustancialmente menores. Planteamos la hipótesis de que una única inyección intramuscular (IM) de un saRNA-LNP que codifica la Nppa nativa (saNppa-LNP) podría establecer una «fábrica de ARN» in vivo, produciendo continuamente pro-ANP circulante que es activado selectivamente en ANP funcional en el corazón por la proteasa cardíaca corina, proporcionando así una cardioprotección duradera sin manipulación cardíaca directa.
RESULTADOS
Una única inyección intramuscular de saNppa-LNP en ratones indujo una secreción robusta de pro-ANP que duró al menos 4 semanas, superando al ARNm a dosis equivalentes. En modelos murinos de infarto agudo de miocardio (IAM) y lesión por isquemia/reperfusión (I/R), el tratamiento con saNppa-LNP mejoró notablemente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, redujo el tamaño del infarto y atenuó la fibrosis. Estos beneficios terapéuticos se reprodujeron de forma consistente en modelos de IAM en animales envejecidos, ateroscleróticos y diabéticos. Además, estudios en animales grandes, en un modelo porcino de I/R, confirmaron que una única inyección intramuscular preservó eficazmente la función cardíaca y limitó el remodelado desadaptativo. Desde un punto de vista mecanístico, la transcriptómica de núcleo único reveló que el tratamiento con saNppa-LNP modificó el perfil paracrino de las células endoteliales y epicárdicas positivas para el receptor 1 del péptido natriurético ( Npr1 + ), creando un microambiente proregenerativo que promovió la reentrada en el ciclo celular de los cardiomiocitos y suprimió la expansión de los fibroblastos profibróticos positivos para la periostina ( Postn + ). Las evaluaciones de seguridad longitudinales revelaron únicamente inflamación local transitoria, sin evidencia de activación inmunitaria adaptativa ni toxicidad sistémica.
CONCLUSIÓN
Este estudio demuestra que una sola administración intramuscular de saNppa-LNP proporciona una cardioprotección robusta y duradera en diversas especies y modelos de lesión clínicamente relevantes. Aprovechando las propiedades de autoamplificación del saRNA y la activación específica del corazón del pro-ANP, esta terapia mínimamente invasiva de una sola dosis podría ofrecer una estrategia segura, sencilla y eficaz para la reparación cardíaca.
Terapia con saNppa-LNP inyectable intramuscularmente para una cardioprotección duradera.
Una única inyección intramuscular de saNppa-LNP permite la autoamplificación y la producción de pro-ANP de alto rendimiento durante más de 28 días. El pro-ANP circulante es escindido selectivamente por la proteasa cardíaca corina en ANP activo, activando la vía de señalización NPR1/cGMP en el corazón. A dosis equivalentes, este método mínimamente invasivo y de acción prolongada confiere una mayor eficacia cardioprotectora en comparación con el ARNm convencional. GTP, guanosina trifosfato; cGMP, guanosina 3′,5′-monofosfato cíclico; UTR, región no traducida. [Figura creada con BioRender.com].
El ARN autoamplificable (saRNA) permite la expresión sostenida de proteínas con una sola administración. En este estudio, se desarrolla una terapia intramuscular con nanopartículas lipídicas de saRNA (saNppa-LNP) que codifica el péptido natriurético tipo A ( Nppa ) para la cardioprotección. Una sola inyección indujo la secreción sostenida de propéptido natriurético auricular (pro-ANP) durante 4 semanas; posteriormente, el pro-ANP fue escindido por la proteasa cardíaca corina en ANP activo, lo que produjo una cardioprotección robusta en modelos de infarto de miocardio en ratones y cerdos. A dosis equivalentes, saNppa logró una mayor eficacia que el ARNm convencional. La transcriptómica de núcleo único identificó células endoteliales y epicárdicas positivas para el receptor del péptido natriurético 1 ( Npr1 + ) como efectores primarios, y las saNppa-LNP modificaron su perfil paracrino para promover la regeneración de cardiomiocitos y suprimir la fibrosis. Las evaluaciones de bioseguridad longitudinales no revelaron toxicidad sistémica. En conjunto, estos resultados demuestran que la terapia con saNppa-LNP de dosis única ofrece una cardioprotección duradera, lo que respalda el potencial más amplio de los enfoques basados en saRNA-LNP para la terapia cardíaca.
Fuente principal: Science/ science.org
Zhang, Cheng y sus colegas exponen los detalles técnicos de su nueva terapia para la posible regeneración del corazón en la revista académica Science, bajo el título “Single intramuscular injection of self-amplifying RNA of Nppa to treat myocardial infarction”. https://doi.org/10.1126/science.adu9394
Imagen foto credito portada:
Imagen de inmunofluorescencia de cortes transversales del corazón de un ratón neonatal sano (izquierda) y de un ratón neonatal al que se le indujo un infarto de miocardio en el primer día postnatal, examinado 3 días después de la lesión (derecha). Señalizados en amarillo, aparecen altos niveles de expresión de proANP en la región limítrofe del miocardio lesionado. La proANP es una proteína que responde a las lesiones y que promueve la reparación cardíaca en ratones neonatales. Los cardiomiocitos se muestran en magenta (alfa-actinina) y los núcleos celulares en cian. (Imágenes: Cheng Lab / Columbia University)
