Investigadores del MIT han descubierto que algunas células tumorales desarrollan resistencia mediante la amplificación del gen KRAS, mientras que otras cambian su tipo de tumor.
Aproximadamente el 25 % de los adenocarcinomas de pulmón presentan mutaciones en el gen KRAS, que impulsa el crecimiento celular descontrolado. En los últimos años, la FDA ha aprobado dos inhibidores de KRAS para tratar a pacientes con mutaciones en este gen. Si bien estos fármacos pueden ser eficaces inicialmente, los tumores casi siempre desarrollan resistencia a ellos.
Por lo general, la resistencia surge porque las células reactivan la actividad de KRAS, ya sea mediante mutaciones que impiden la unión del fármaco o aumentando la expresión de KRAS, lo que contrarresta los efectos del inhibidor. Sin embargo, en un nuevo estudio, investigadores del MIT han modelado un mecanismo alternativo que las células cancerosas pueden utilizar para volverse resistentes a la inhibición de KRAS.
Los investigadores descubrieron que, en algunos casos, los tumores pulmonares se transforman de adenocarcinoma a carcinoma de células escamosas. Ambos tipos de tumores son comunes en los pulmones, pero se cree que se originan a partir de células diferentes y tienen perfiles genéticos distintos.
Cuando se produce esta transición, las células tumorales ya no requieren KRAS y parecen activar vías de señalización alternativas que les permiten seguir creciendo. La investigación en curso para identificar estas vías podría revelar dianas para nuevos fármacos que ayuden a prevenir la resistencia a los inhibidores de KRAS.
“La principal conclusión es que parece haber diferentes vías de resistencia a los inhibidores de KRAS, por lo que debemos pensar en cómo podemos abordar esto”, dice Carrie Rodriguez, estudiante de posgrado del MIT y una de las autoras principales del artículo.
Nicolas Mathey-Andrews, doctor en Filosofía (promoción de 2025), es también uno de los autores principales del estudio, que se publica hoy en la revista Nature Genetics . El autor principal del artículo es Tyler Jacks, profesor de Biología David H. Koch y miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT.
Transformación tisular
Los dos inhibidores de KRAS aprobados por la FDA actúan sobre una mutación denominada KRAS-G12C. Estos fármacos están aprobados únicamente para su uso en pacientes cuyos tumores no han respondido a otros medicamentos, y estos pacientes suelen tener un cáncer que se ha diseminado más allá de los pulmones.
Los inhibidores de KRAS son eficaces en aproximadamente el 35 por ciento de los pacientes que los reciben. Sin embargo, en esos casos, los tumores casi siempre terminan desarrollando resistencia mediante la generación de copias adicionales del gen KRAS o encontrando otras maneras de activar la vía de señalización de la MAP quinasa, que generalmente es desencadenada por KRAS y estimula el crecimiento celular.
“La resistencia a las terapias dirigidas es un problema muy grave”, afirma Rodríguez. “En ocasiones, estos inhibidores de KRAS pueden mantener el cáncer a raya, pero en la mayoría de los casos se produce una recaída”.
Un estudio realizado en 2021 por investigadores del Instituto Oncológico Dana-Farber, que analizó tumores de 17 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con inhibición de KRAS-G12C, identificó mutaciones de resistencia secundaria en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en dos de estos pacientes, los investigadores descubrieron que los tumores se transformaron de adenocarcinomas a carcinomas de células escamosas, pero no presentaban mutaciones de resistencia evidentes.
Tanto los adenocarcinomas como los carcinomas de células escamosas se clasifican como cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que son el tipo más común de cáncer de pulmón primario. Los adenocarcinomas, el tipo más común de CPCNP, suelen originarse en las células productoras de surfactante que recubren los pulmones, mientras que los carcinomas de células escamosas se originan en las células que recubren las vías respiratorias centrales de los pulmones.
Las mutaciones del gen KRAS se encuentran con mucha más frecuencia en los adenocarcinomas que en los carcinomas de células escamosas.
En este estudio, los investigadores se propusieron modelar los factores que podrían impulsar la transición de adenocarcinomas a carcinomas de células escamosas. Para ello, diseñaron un modelo de cáncer de pulmón en ratones para que expresara la mutación a la que se dirigen los inhibidores de KRAS aprobados por la FDA.
Tras el tratamiento con un inhibidor de KRAS-G12C, los tumores con pérdida genética de Nkx2-1, que normalmente ayuda a mantener la identidad del epitelio alveolar, pudieron experimentar una transición adenocarcinomatosa-escamosa. La activación de un factor de transcripción llamado DeltaNp63, que se encuentra hiperactivo en muchos carcinomas de células escamosas, también aumentó la probabilidad de esta transición. Otro factor de transcripción conocido como SOX2 también contribuyó a estimular la transición, pero este gen no podía iniciarla por sí solo.
Caminos hacia la resistencia
Los tumores que sufrieron estas transformaciones tisulares no adquirieron las mutaciones que suelen potenciar la expresión de KRAS en los adenocarcinomas. En cambio, la señalización de KRAS se desactivó. Los investigadores plantean la hipótesis de que estas células podrían activar otra vía de señalización que les permita seguir creciendo.
“Parece haber varias vías diferentes para llegar a la transformación escamosa, ya sea por la pérdida de factores de transcripción que definen el linaje pulmonar o por la sobreexpresión de estos reguladores maestros escamosos, SOX2 o DeltaNp63. Esos tumores escamosos resistentes ya no responden a la inhibición de KRAS porque bloquean la señalización o, al menos, la atenúan significativamente”, dice Rodríguez.
Los investigadores están profundizando en el estudio de lo que ocurre con las células tumorales a medida que se transforman en células escamosas, con la esperanza de identificar vulnerabilidades que puedan ser atacadas con nuevos fármacos.
«Fundamentalmente, se trata de una transición poco comprendida, y nos alegró comprobar que pudimos modelarla», afirma Mathey-Andrews. «Las futuras investigaciones orientadas a la traslación clínica utilizarán estos modelos para comprender el proceso y las condiciones en las que se produce la transformación histológica, y también para identificar posibles objetivos terapéuticos».
La investigación fue financiada, en parte, por la beca de apoyo (básica) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer, un premio Ruth Kirschstein de investigación del Servicio Nacional, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y el Centro Ludwig del MIT.
Fuente: Anne Trafton/ Massachusetts Institute of Technology/ news.mit.edu
