Los científicos estudiaron 100 genes de riesgo de autismo y descubrieron que muchas mutaciones derivadas de pacientes alteran procesos biológicos fundamentales; un descubrimiento que abre nuevas vías para futuras intervenciones.
El trastorno del espectro autista (TEA) es un síndrome del neurodesarrollo con alta heredabilidad que presenta diversas manifestaciones clínicas, y el autismo profundo está vinculado a cientos de genes de riesgo. Para los científicos, esta complejidad dificulta especialmente determinar cómo diferentes variantes mutacionales pueden producir consecuencias similares en el cerebro en desarrollo.
En un estudio fundamental publicado en Science el 27 de agosto, científicos del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI) y del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) crearon un mapa molecular que vincula 100 genes de riesgo de TEA con alta confianza a través de una red sorprendentemente interconectada de interacciones proteicas cruciales.
Este esfuerzo colaborativo, liderado por Belinda Wang, MD, PhD, Rasika Vartak, PhD, Kelsey M. Hennick, PhD, Yefim Zaltsman, PhD, Zun Zar Chi Niang, PhD, junto con los coautores correspondientes Kirsten Obernier, PhD, Tomasz J. Nowakowski, PhD, Matthew W. State, MD, PhD, A. Jeremy Willsey, PhD y Nevan J. Krogan, PhD, reunió a más de 70 investigadores, psiquiatras, clínicos y expertos en computación e inteligencia artificial, y representó un hito importante para la Iniciativa de Mapa Celular Psiquiátrico (PCMI) , una asociación establecida hace más de 10 años con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas para afecciones neurodesarrollativas y psiquiátricas.
Los genes proporcionan las instrucciones moleculares o «código» para un producto proteico específico, y las mutaciones en este código pueden tener consecuencias profundas en la forma de la proteína, así como en su ubicación y con qué puede interactuar físicamente dentro de la célula. Las interacciones proteicas conforman intrincadas vías funcionales y complejos proteicos que llevan a cabo procesos celulares cruciales para la señalización neuronal y el desarrollo cerebral. Al mapear las redes de interacción proteica de los genes de riesgo del TEA y sus mutaciones, los investigadores pueden identificar áreas clave donde múltiples vías convergen en un «centro molecular» compartido, de forma similar a como los conductores que circulan por diferentes carreteras pueden llegar a las mismas autopistas principales.
En una publicación reciente, los autores informan que los 100 genes de riesgo del TEA establecen más de 1800 conexiones de interacción proteica, muchas de las cuales fueron alteradas por mutaciones asociadas al autismo, lo que convierte a este mapa molecular del autismo en el más extenso jamás obtenido experimentalmente. Sorprendentemente, muchas de las redes proteicas de los genes de riesgo del TEA convergieron en unas pocas vías funcionales y complejos proteicos, y muchas mutaciones derivadas de pacientes alteraron o reconfiguraron nuevas conexiones con esas mismas vías y complejos compartidos. Los investigadores validaron interacciones clave en neuronas cultivadas en laboratorio y organoides cerebrales, y descubrieron que las mutaciones que alteraron las redes proteicas tuvieron consecuencias directas en el neurodesarrollo y las funciones neuronales.
Futuras investigaciones podrían permitir a los científicos desarrollar nuevas terapias dirigidas a estos centros moleculares compartidos en lugar de a mutaciones individuales. «Tras el entusiasmo inicial por el descubrimiento de mutaciones raras que causan formas comunes de autismo, quedó patente la dificultad de desarrollar medicamentos para tratar los casos más graves del espectro autista», afirmó Matthew W. State, MD, PhD, autor principal y director del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la UCSF. «Este trabajo abre un mundo de posibilidades para el desarrollo de dianas terapéuticas y promete una generación de fármacos innovadores que pueden transformar nuestra práctica clínica».
Gracias a la colaboración con expertos en predicciones de interacción proteica basadas en IA, los investigadores también pudieron modelar la estructura tridimensional de estas interacciones proteicas asociadas al TEA. Estas predicciones permitieron identificar las superficies de las proteínas que podrían ser objetivo de los fármacos.
“Por primera vez, podemos señalar los mecanismos moleculares precisos que causan el autismo, no solo los genes asociados con la enfermedad, sino también las interacciones proteicas que fallan y las interfaces específicas que podemos atacar con fármacos”, afirmó Nevan J. Krogan, PhD, profesor de la UCSF, director de QBI, investigador principal de los Institutos Gladstone y autor principal del estudio. “No solo estamos encontrando dianas terapéuticas, sino que estamos obteniendo información valiosa que nos permite saber cómo atacarlas. Es importante destacar que el marco que hemos desarrollado no se limita al autismo. Se trata de un modelo para transformar cualquier enfermedad genética, incluidas las neurodegenerativas y oncológicas, en una estrategia terapéutica, y ese es el objetivo de QBI”.
Explicación de la figura de la portada: La figura superior muestra una superposición de dos imágenes fusionadas; a la izquierda, una imagen de microscopía de fluorescencia de organoides cerebrales cultivados en laboratorio y, a la derecha, una representación en red de las interacciones de las proteínas de los genes de riesgo del TEA. En la imagen de microscopía, las áreas coloreadas de magenta corresponden a los anillos en roseta conocidos como zona ventricular (ZV). Alrededor de estos anillos se encuentran neuronas corticales teñidas de verde. Esta clara disposición de adentro hacia afuera refleja el desarrollo cerebral natural. En el diagrama de red, los rombos rellenos de gris oscuro representan los 100 genes de riesgo del TEA con alta confianza, mientras que los círculos de colores representan proteínas que interactúan con diferentes funciones.
Crédito de la imagen del organoide cerebral: Kelsey M. Hennick
Fuente: Robyn M. Kaake, Staff Writer Editor/ Quantitative Biosciences Institute/ University of California San Francisco/ qbi.ucsf.edu
