Un estudio en ratones sugiere un nuevo enfoque para prevenir la muerte de células cerebrales causada por ciertas enfermedades neurológicas
En resumen
- Un fármaco bloqueó la entrada de células inmunitarias en el cerebro de los ratones, reduciendo así el daño causado por una proteína llamada tau que se acumula en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas.
- Los hallazgos apuntan a nuevos tratamientos contra el Alzheimer que actúan sobre el sistema inmunitario.
Actualmente no existe ningún tratamiento para detener la muerte de las células cerebrales en las enfermedades neurodegenerativas conocidas como tauopatías, entre las que se incluye la enfermedad de Alzheimer, en la que se acumulan en el cerebro cúmulos retorcidos de una proteína llamada tau. Las células cercanas a estos cúmulos comienzan a morir tras la acumulación de tau, pero cada vez hay más evidencia que sugiere que gran parte del daño no proviene directamente de la proteína. En cambio, es la respuesta del sistema inmunitario a la tau la responsable del daño que, con el tiempo, priva a las personas de su memoria e independencia.
Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis han encontrado una posible manera de bloquear parte de esa respuesta inmunitaria y prevenir el daño resultante. Estudiando ratones con acumulación de tau similar a la del Alzheimer en sus cerebros, el equipo demostró que inyectar a los animales con un anticuerpo contra una proteína conocida como CXCR3 durante varios meses bloqueó la vía que utilizan las células inmunitarias conocidas como células T para llegar al cerebro, reduciendo el número de esas células en el cerebro aproximadamente a la mitad.
Los ratones tratados conservaron aproximadamente un 40 % más de tejido en los centros de memoria del cerebro y obtuvieron mejores resultados en una prueba de memoria en comparación con los ratones no tratados, a pesar de que los niveles de tau en sus cerebros no cambiaron.
Los hallazgos se publicarán el 28 de septiembre en la revista Neuron.
“En las tauopatías, incluida la enfermedad de Alzheimer, actualmente no existe ningún tratamiento que reduzca la neurodegeneración”, afirmó el Dr. David M. Holtzman, profesor distinguido Barbara Burton y Reuben M. Morriss III del Departamento de Neurología de WashU Medicine y autor principal del estudio. “Si logramos demostrar que realmente estamos reduciendo la muerte de células cerebrales, sin duda vale la pena explorar esa vía para prevenir las consecuencias más devastadoras de estas enfermedades”.
¿Cómo podría la focalización en las células inmunitarias combatir el Alzheimer?
Los dos fármacos para el Alzheimer que se comercializan actualmente —lecanemab y donanemab— actúan sobre una proteína llamada amiloide, que forma placas entre las células cerebrales en las primeras etapas de la enfermedad, interrumpe la comunicación celular, provoca la formación de ovillos de tau dentro de las neuronas y, finalmente, conduce a la muerte celular. Estos medicamentos anti-amiloides pueden ralentizar el deterioro de la salud, pero no se ha demostrado que eviten la muerte de las células cerebrales, y no son eficaces contra las tauopatías primarias, enfermedades caracterizadas por la acumulación de tau en las que nunca aparece amiloide. El Alzheimer es una tauopatía secundaria en la que se acumulan tanto la proteína amiloide como la tau.
Investigaciones previas, lideradas por el laboratorio de Holtzman, plantearon la posibilidad de que la modulación de las células T pudiera ser una vía alternativa para tratar las tauopatías, incluido el Alzheimer. En un artículo publicado en 2023 en Nature , el laboratorio de Holtzman demostró que, en ratones con acumulación de tau, las células T invaden el cerebro, especialmente en las áreas donde la tau es más abundante, y provocan neurodegeneración. En un artículo relacionado, publicado a principios de septiembre en Nature Neuroscience, el equipo demostró que estas células T reciben instrucciones de los ganglios linfáticos fuera del cerebro.
«Para este enfoque terapéutico, si es seguro, no sería necesario diseñar el fármaco para que llegue al cerebro —lo cual es muy importante, ya que la mayoría de las moléculas no atraviesan bien la barrera hematoencefálica— y no sería necesario eliminar la proteína tau para obtener este efecto terapéutico».
— David Holtzman, MD, WashU Medicine
Sin embargo, se desconocía cómo las células T llegaban al cerebro una vez activadas. Se sabe que estas células se desplazan siguiendo rastros químicos llamados quimiocinas, y el equipo de Holtzman había descubierto previamente que una quimiocina, la CXCL10, se encontraba elevada en el modelo de ratón con tau que estaban utilizando. Otros grupos habían demostrado que la CXCL10 también se encontraba elevada en la enfermedad de Alzheimer. Las células T activadas poseen una proteína en su superficie, la CXCR3, que sigue este rastro específico.
En este nuevo estudio, investigadores como el coautor principal Jason Ulrich, PhD , profesor de neurología en WashU Medicine, y el primer autor Joshua T. Emmerson, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Holtzman, examinaron los cerebros de ratones con acumulación de tau, como ocurre en la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que en los ratones que carecían de la quimiocina CXCL10, o de la proteína receptora CXCR3 en las células T que se une a CXCL10, las células T no infiltraban el cerebro, incluso cuando los investigadores provocaban deliberadamente inflamación para desencadenar una respuesta inmunitaria.
El equipo inyectó a ratones jóvenes con acumulación de tau en el cerebro, pero que aún no habían sufrido una pérdida significativa de células cerebrales, un anticuerpo que bloqueaba el CXCR3. El tratamiento se administró cada cinco días durante tres meses y medio. En comparación con los ratones no tratados, los animales tratados presentaban aproximadamente la mitad de linfocitos T en el cerebro al finalizar el tratamiento. Además, conservaron más tejido cerebral y mostraron menos evidencia de daño en las células nerviosas. Sin embargo, los ovillos de tau parecían iguales en los animales tratados y no tratados.
Las pruebas realizadas por el equipo de Holtzman revelaron que el anticuerpo se desplazaba hasta el borde del cerebro de cada animal, pero no penetraba en el tejido cerebral; un hallazgo importante que indica que la neurodegeneración puede tratarse sin necesidad de administrar una terapia en el propio cerebro.
Una nueva vía terapéutica
Aunque se necesita más investigación antes de que este enfoque pueda probarse en personas, Holtzman señaló que los fármacos existentes que actúan sobre las células T, como algunas terapias utilizadas para la esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes que se producen cuando el sistema inmunitario del cuerpo ataca a sus propias células sanas, podrían evaluarse como terapias para el Alzheimer, lo que abriría una nueva vía terapéutica para la enfermedad.
“Las tauopatías no se consideran trastornos autoinmunes, por lo que no se han tratado de la misma manera, pero este estudio demuestra por primera vez en un modelo animal que estas enfermedades responden a una terapia específica con células T”, afirmó Holtzman, quien también dirige el Centro Hope para Trastornos Neurológicos de WashU y el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight en WashU Medicine. “Con este enfoque terapéutico, si es seguro, no sería necesario diseñar el fármaco para que llegue al cerebro —lo cual es muy importante, ya que la mayoría de las moléculas no atraviesan bien la barrera hematoencefálica— y no es necesario eliminar la proteína tau para obtener este efecto terapéutico.
Emmerson JT, Hu H, Savani V, Lin P, Rohde M, Sharma P, Self W, Li Y, Nulman J, Bosch M, Liu Z, Remolina Serrano J, Bao X, Yuede CM, Jorfi M, Tanzi RE, Ulrich JD, Holtzman DM. El bloqueo periférico de CXCR3 atenúa la infiltración de células T y la neurodegeneración en un modelo murino de tauopatía. Neuron. 28 de septiembre de 2026. DOI: 10.1016/j.neuron.2026.08.030
Este estudio fue financiado por una beca postdoctoral BrightFocus, las subvenciones R01AG082328 y R01AG085374 de los Institutos Nacionales de la Salud/Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, la Fundación GHR, la Iniciativa Carol y Gene Ludwig para la Investigación en Neuroinmunología, una donación de Ronald Shaich, una donación de John Ludwig, una donación de Cindy y Evan Goldberg, y la Fundación Freedom Together. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de los NIH.
DMH es cofundador y miembro del consejo asesor científico de C2N Diagnostics. También forma parte de los consejos asesores científicos de Denali, Genentech y Switch, y ofrece servicios de consultoría a Pfizer, Roche, Novartis, Annexon y Acta. Además, DMH es miembro de los consejos asesores de Neuron y Cell.
Imagen de la portada: Investigadores de WashU Medicine impidieron que células inmunitarias dañinas llegaran al cerebro de ratones con daño cerebral similar al del Alzheimer, bloqueando la vía que estas células utilizan para acceder a él. El fármaco que probaron, inyectado en el cuerpo en lugar de en el cerebro, preservó el tejido cerebral y la memoria. (Imagen: Getty Images)
Fuente: Shawn Ballard/ Washington University in St. Louis/ source.washu.edu
