Un estudio del grupo de investigación sobre resistencia antimicrobiana de SMART arroja nueva luz sobre cómo las bacterias utilizan la modificación del ARN para controlar la producción de proteínas, abriendo nuevas vías para estudiar la adaptación bacteriana e identificar futuras dianas para terapias antimicrobianas. Aquí, los investigadores de SMART utilizan su plataforma de análisis de modificación del ARN.
La resistencia a los antimicrobianos es uno de los desafíos más acuciantes para la salud y el desarrollo a nivel mundial en la actualidad. Las bacterias y otros patógenos están desarrollando rápidamente resistencia a los tratamientos existentes, lo que dificulta el tratamiento de las infecciones. Sin nuevos enfoques, molestias menores de hoy, como cirugías de rutina o incluso un pequeño corte con papel, podrían convertirse en una amenaza para la vida mañana.
Un grupo internacional de científicos informa del descubrimiento de la aminovaleramididina sintetasa (AvaS), la primera enzima dependiente de fosfato de piridoxal (PLP) identificada, responsable de producir una modificación química vinculada a la respuesta bacteriana al estrés metabólico. Este descubrimiento arroja nueva luz sobre cómo las bacterias utilizan la modificación del ARN para controlar la producción de proteínas, abriendo nuevas vías para estudiar la adaptación bacteriana e identificar futuras dianas y mejores estrategias para el desarrollo de terapias antimicrobianas.
El trabajo fue liderado por investigadores del grupo de investigación interdisciplinario sobre resistencia antimicrobiana (SMART AMR) de la Alianza Singapur-MIT para la Investigación y la Tecnología , junto con colaboradores del MIT, la Universidad Tecnológica de Nanyang en Singapur e instituciones de Estados Unidos, Polonia y Francia.
“Si bien muchas modificaciones del ARN se conocen desde hace décadas, los investigadores aún están descubriendo el alcance total de sus funciones. El descubrimiento de AvaS abre un capítulo hasta ahora desconocido en la biología del ARN y representa un importante avance en nuestra comprensión de los procesos relevantes para la resistencia a los antimicrobianos”, afirma el profesor Peter Dedon, codirector de la investigación principal de SMART AMR, profesor de ingeniería biológica en el MIT y coautor de un nuevo artículo sobre este trabajo. “A medida que continuamos explorando el panorama de las modificaciones del ARN, esperamos muchos más descubrimientos con implicaciones significativas para las enfermedades infecciosas, la resistencia a los antimicrobianos y la biología fundamental”.
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los antibióticos utilizando diversas estrategias, muchas de las cuales dependen de la capacidad de la bacteria para regular qué proteínas se producen, cuándo se producen y con qué precisión se producen, ya sea expulsando los fármacos de su célula, creando enzimas que los descomponen o desarrollando nuevos procesos celulares para evitar el objetivo de los antibióticos.
Para sintetizar estas proteínas, las bacterias dependen de moléculas de ARN que leen las instrucciones genéticas y dirigen la producción de proteínas. Entre estas moléculas de ARN se encuentran los ARN de transferencia (ARNt), una clase especializada de ARN que actúa como vehículo de transporte molecular, aportando «etiquetas» químicas que ayudan a las bacterias a controlar la síntesis de proteínas en respuesta al estrés y a cambios en las condiciones ambientales, como la exposición a antibióticos.
En el artículo de acceso abierto titulado « Biosíntesis de aminovaleramida dependiente de fosfato de piridoxal por AvaS en el ARNt », publicado el 9 de septiembre en Nature Chemical Biology , los investigadores describieron el descubrimiento de la nueva enzima y la identificaron como la responsable de crear una modificación química del ARNt conocida como aminovaleramida citidina (ava₂C ) en Pseudomonas aeruginosa , una bacteria dañina responsable de diversas infecciones graves en humanos, como neumonía y sepsis. Si bien la ava₂C ya se había detectado en varias bacterias y plantas, la enzima responsable de producir esta modificación era desconocida hasta ahora.
Utilizando la plataforma de perfilado de modificación de ARN basada en cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) de alto rendimiento de SMART AMR, el equipo examinó sistemáticamente miles de mutantes de P. aeruginosa y descubrió AvaS. Los investigadores también confirmaron la presencia de ava 2 C en otros organismos, incluidas las bacterias Acinetobacter baumannii y Vibrio cholerae , así como la planta Arabidopsis thaliana .
La investigación reveló que AvaS utiliza PLP, un derivado de la vitamina B6, para convertir una modificación conocida, la lisidina (k₂C ) , en ava₂C ; lo que marca la primera vez que una enzima dependiente de PLP se relaciona con la modificación del ARNt. Tradicionalmente, las enzimas dependientes de PLP solo se han asociado con el metabolismo de los aminoácidos y las vías bioquímicas relacionadas.
Los resultados de la investigación revelaron importantes hallazgos sobre las enzimas dependientes de PLP. En primer lugar, este descubrimiento las establece como una clase de enzimas modificadoras de ARNt previamente desconocida, ampliando los mecanismos químicos conocidos, como la metilación, la tiolación y la isomerización, que las bacterias utilizan para regular la producción de proteínas. En segundo lugar, revela una función biológica completamente nueva de las enzimas dependientes de PLP, demostrando que pueden modificar directamente el ARNt, además de sus funciones ya conocidas en los procesos metabólicos.
La investigación también descubrió que la proteína ava 2 C modifica la forma en que las bacterias leen los códigos genéticos, lo que les permite producir proteínas de manera más rápida y eficiente, a la vez que les ayuda a adaptarse al estrés metabólico y oxidativo.
«Nuestro descubrimiento ha revelado, por primera vez, que las enzimas dependientes de PLP pueden modificar directamente el ARNt, ampliando así nuestro conocimiento y comprensión de la química de modificación del ARN», afirma Jingjing Sun, investigadora científica de SMART AMR, primera autora y coautora correspondiente del artículo. «Esto abre nuevas vías para estudiar la adaptación bacteriana y desarrollar estrategias nuevas y más eficaces para combatir las bacterias resistentes a los fármacos».
Partiendo de este descubrimiento, el equipo SMART AMR planea investigar cómo la proteína ava2C afecta las respuestas de estrés bacteriano y el metabolismo, y explorar cómo se puede interrumpir o prevenir esta modificación. Comprender este proceso podría revelar nuevas formas de combatir bacterias dañinas y desarrollar futuras terapias antimicrobianas. Dado que la proteína ava2C también se ha observado en plantas, futuros estudios podrían explorar si otros organismos vivos utilizan herramientas biológicas similares para producir ciertas modificaciones químicas y cómo influye la proteína ava2C en la síntesis de proteínas más allá de las bacterias.
En términos más generales, este trabajo destaca la solidez de la plataforma de epitranscriptómica de SMART AMR, pionera en su tipo, como una potente herramienta para descubrir a gran escala enzimas modificadoras de ARN aún desconocidas. Esta capacidad también podría ayudar a los investigadores de biotecnología y farmacéutica a encontrar nuevas dianas farmacológicas y desarrollar mejores tratamientos, especialmente a medida que las bacterias desarrollan resistencia a los fármacos existentes.
La investigación que se lleva a cabo en SMART cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Investigación de Singapur, en el marco de su programa Campus para la Excelencia en la Investigación y la Empresa Tecnológica.
Fotografía de portada cortesía de SMART AMR
Fuente: Massachusetts Institute of Technology/ news.mit.edu
