La estrategia de diseño modular permite controlar con precisión las funciones celulares mediante cambios mínimos de temperatura.
La actividad de las proteínas puede regularse con precisión mediante sutiles cambios de temperatura utilizando interruptores termosensibles. Esta capacidad se basa en una novedosa estrategia de diseño modular desarrollada por investigadores del Instituto de Farmacia y Biotecnología Molecular de la Universidad de Heidelberg. Dicha estrategia permite la integración de dominios sensoriales en diversas proteínas, independientemente de su función o estructura espacial. Este nuevo enfoque de Heidelberg en el campo de la termogenética tiene una amplia aplicabilidad y abre nuevas posibilidades para el control preciso y no invasivo de diferentes procesos celulares. Fue desarrollado por un equipo de investigación liderado por el Prof. Dr. Dominik Niopek y el Dr. Jan Mathony.
Las proteínas son las máquinas moleculares de la célula. Regulan prácticamente todos los procesos vitales y sus respuestas son altamente dinámicas. Para comprender mejor estos procesos y su secuencia cronológica, los científicos necesitan herramientas que permitan modificar parámetros individuales de forma precisa y controlada. Las proteínas más adecuadas son aquellas que pueden activarse y desactivarse como dispositivos técnicos. En este contexto, resultan especialmente interesantes los interruptores proteicos termosensibles, que regulan con precisión la temperatura espacio-temporalmente y son capaces de penetrar profundamente en tejidos o muestras biológicas complejas como señal.
Hasta ahora, el control de proteínas dependiente de la temperatura se consideraba técnicamente difícil y muy limitado. La mayoría de los métodos disponibles solo permiten un control indirecto mediante la expresión génica. Los investigadores de Heidelberg resolvieron este problema. Integraron variantes optimizadas de un dominio sensorial vegetal en proteínas naturales para desarrollar los denominados termointerruptores alostéricos. Estos interruptores responden con gran precisión a cambios mínimos de temperatura dentro del rango fisiológico de las células humanas, que se sitúa entre los 37 y los 40 grados Celsius. De este modo, se puede modificar la actividad proteica para controlar con precisión las funciones celulares.
“Nuestro objetivo era lograr que la temperatura se utilizara como un estímulo versátil para el control de proteínas”, explica Ann-Sophie Kröll, candidata a doctora en el equipo del Dr. Mathony. Para verificar su viabilidad, el nuevo enfoque se probó y perfeccionó primero con la bacteria Escherichia coli . Posteriormente, los investigadores transfirieron su estrategia a células de mamíferos y diseñaron editores genéticos CRISPR-Cas controlables por temperatura, cuya actividad puede regularse con precisión. “Mediante estos interruptores térmicos alostéricos, podemos controlar de forma directa y reversible las funciones celulares sin intervenir activamente en otros procesos de la célula”, explica el profesor Niopek, director del departamento de Biología Farmacéutica del Instituto de Farmacia y Biotecnología Molecular.
Una característica fundamental de este nuevo enfoque es su alta modularidad. Además del dominio sensorial utilizado inicialmente, los investigadores lograron integrar un módulo receptor alternativo en proteínas que también responden a los cambios de temperatura. La estrategia de diseño modular de los investigadores de Heidelberg ofrece así un modelo general para la ingeniería de interruptores proteicos controlados por temperatura. Estos pueden integrarse independientemente de la función o la estructura espacial de las proteínas en cuestión y abren nuevas posibilidades para el control preciso de diversos procesos celulares sin necesidad de intervenir en la célula, lo que permite un control no invasivo.
“Queremos desarrollar aún más la termogenética hasta convertirla en una tecnología integral y de amplia aplicación que, en el futuro, permita regular con precisión casi todas las proteínas únicamente mediante el calor. Nos encontramos en el umbral de lo posible en este campo”, afirma Jan Mathony, líder del grupo de investigación. Según Dominik Niopek, los resultados ofrecen nuevas perspectivas para la investigación básica. “También prometen un gran potencial para futuras aplicaciones biomédicas”, añade el profesor Niopek.
La investigación fue financiada por la Fundación Baden-Württemberg, la Fundación Alemana de Investigación y el Consejo Europeo de Investigación. Los resultados se publicaron en la revista «Nature Chemical Biology».
Publicación original
AS Kroell, KH Hoffmann, NA Motzkus, N. Lemmen, N. Happ, B. Wolf, AL von Bachmann, N. Southern, F. Vogd, S. Aschenbrenner, D. Niopek y J. Mathony: Ingeniería modular de proteínas alostéricas termosensibles. Nature Chemical Biology (publicado en línea el 12 de febrero de 2026). https://www.nature.com/articles/s41589-026-02151-y
Fuente: Universität Heidelberg /uni-heidelberg.de
