La urgente necesidad de un nuevo medicamento para la migraña

febrero 5, 2026

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La palabra migraña proviene del griego «hemicrania», que significa «mitad de la cabeza», una ilustración perfecta del dolor de cabeza pulsátil que las personas suelen sentir en un solo lado (1). Aunque no se sabe con certeza por qué, las mujeres tienen tres veces más probabilidades de sufrir migrañas que los hombres, y algunas estimaciones sugieren que casi una de cada cinco mujeres se ve afectada por esta dolorosa enfermedad neurológica (2,3). Además del dolor pulsátil, los síntomas también incluyen náuseas, vómitos, mareos y problemas de visión. Los ataques pueden ocurrir hasta varias veces por semana, lo que limita gravemente la calidad de vida.

“Es una enfermedad común en jóvenes que están en la flor de la vida y pueden trabajar y formar familias, y tiene un impacto en todo eso”, dijo Jessica Ailani , neuróloga y especialista en cefaleas del Hospital Universitario MedStar de Georgetown. “Las mujeres deciden no tener hijos debido a esta enfermedad”.

Ailani decidió especializarse en esta área después de tratar a muchas mujeres jóvenes que «tendían a ser maltratadas o ignoradas, o a quienes muchas veces se les decía que era solo porque tenían un problema hormonal y no se sabía nada más al respecto», explicó. Aunque se cree que los cambios en hormonas como el estrógeno y la prolactina durante el ciclo menstrual influyen, los médicos y científicos aún no comprenden bien por qué las migrañas afectan desproporcionadamente a las mujeres. Tampoco comprenden completamente los mecanismos que provocan el dolor migrañoso.

“La idea es que la migraña comienza de alguna manera en el cerebro. Nadie sabe exactamente dónde”, dijo
Dan Levy , neurocientífico del Centro Médico Beth Israel Deaconess de la Facultad de Medicina de Harvard, y agregó que la evidencia sugiere que el origen de un ataque de migraña comienza en el hipotálamo o en el tronco encefálico. “Cómo se llega de allí al dolor no está claro”, dijo. El trabajo del laboratorio de Levy y otros muestra que las meninges, las tres capas de membrana que cubren el cerebro, están involucradas en la sensación de dolor, y descubrimientos recientes apuntan al papel del líquido cefalorraquídeo en la activación de las neuronas en el nervio trigémino, que envía señales de ida y vuelta desde el cerebro hasta la cara (4,5).

Incluso sin una comprensión completa, los tratamientos recientes han sido exitosos e incluso han cambiado la vida de algunos. En 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el anticuerpo monoclonal Aimovig de Amgen como el primer fármaco en una nueva clase de medicamentos anticalcitonina relacionada con el gen (CGRP) que buscan prevenir y tratar las migrañas. Estos fármacos funcionan bloqueando el neuropéptido CGRP, que causa vasodilatación. Las neuronas en el nervio trigémino liberan estos péptidos en los vasos sanguíneos en las meninges, y otros nervios sensoriales los liberan en el sistema nervioso periférico fuera del cerebro (6). Los inhibidores de CGRP han reducido el número de ataques en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados. Sin embargo, alrededor del 20 al 30 por ciento de los que sufren de migraña no ven ningún alivio con los inhibidores de CGRP. Para estos que no responden, todavía se necesitan nuevos medicamentos con urgencia.

Según datos prometedores de un ensayo clínico de fase 2, un nuevo tratamiento podría estar a la vuelta de la esquina.
Lundbeck Therapeutics , cuyo inhibidor del CGRP, Vyepti, recibió la aprobación de la FDA en 2020, está probando un anticuerpo monoclonal, Lu AG09222, dirigido a otro neuropéptido implicado en las migrañas: el polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP). Si bien tanto el CGRP como el PACAP participan en la regulación de la vasodilatación en todo el cuerpo, el PACAP actúa de forma más amplia, ya que también se une a receptores del sistema nervioso parasimpático. Por lo tanto, bloquear el PACAP podría beneficiar a un grupo más amplio de pacientes con migraña.

«Dado que todavía hay millones de personas con migraña y cientos de miles de personas con migraña severa, creo que estamos en una misión aquí para hacer algo acerca de esta enfermedad tan debilitante», dijo Johan Luthman , Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Lundbeck Therapeutics.

Como médica que trata a pacientes con migraña, Jessica Ailani tiene la esperanza de que nuevos medicamentos como el inhibidor de PACAP de Lundbeck Therapeutics lleguen a los pacientes lo antes posible. Crédito: Jessica Ailani.

Entendiendo la ciencia detrás de un nuevo medicamento para la migraña

En 2019, Luthman y sus colegas de Lundbeck Therapeutics adquirieron Alder BioPharmaceuticals. Además de desarrollar eptinezumab para convertirlo en Vypeti, el inhibidor del CGRP aprobado por la FDA, Alder BioPharmaceuticals también contaba con un inhibidor de PACAP en su cartera. «Fue una adquisición muy intencionada por nuestra parte», afirmó Luthman. «Sabíamos que [dirigirnos a PACAP] era un nuevo e interesante mecanismo de acción. … Obtuvimos esa molécula en la fase preclínica de esa adquisición y luego decidimos aplicarla en humanos y desarrollarla».

Pero había motivos para preocuparse de que su nuevo inhibidor de PACAP no fuera eficaz, dijo Luthman. En 2020, Amgen probó un anticuerpo monoclonal que buscaba bloquear la actividad de PACAP al dirigirse al receptor PACAP tipo 1 (PAC1) y descubrió que no ofrecía a los pacientes ningún beneficio en la prevención de las migrañas (7). «Había un poco de nerviosismo. ¿Qué tenemos aquí? ¿Realmente deberíamos [seguir adelante] con esto?» dijo Luthman. Sin embargo, mantuvo la esperanza porque sabía que su anticuerpo inhibidor de PACAP tenía un mecanismo de acción diferente. En lugar de unirse al propio receptor PAC1 para bloquear la actividad de PACAP, Lu AG09222 se une al ligando PACAP y luego inhibe su unión a tres receptores que regulan la vasodilatación y una variedad de otros procesos homeostáticos: el receptor PAC1 y los receptores de péptido vasoactivo 1 (VPAC1) y 2 (VPAC2). Al bloquear la señalización de PACAP en los tres receptores a los que se une, «somos mejores y más amplios», dijo Luthman.

Estos tres receptores se expresan no solo en neuronas, sino también en células musculares lisas fuera del cerebro. Dado que el inhibidor de PACAP es un anticuerpo monoclonal, solo una fracción muy pequeña cruza la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro. Esto significa que tanto los inhibidores de PACAP como los de CGRP se dirigen principalmente a las células periféricas para bloquear las vías de señalización del dolor que provocan la migraña. Si el dolor migrañoso proviene del sistema nervioso central o periférico sigue siendo un tema muy debatido , aunque cada vez más investigaciones demuestran que proviene de ambos (8).

La gran pregunta ahora es si un inhibidor de PACAP podrá ayudar a los pacientes que no respondieron bien o no respondieron en absoluto a los inhibidores de CGRP. Los investigadores de Lundbeck Therapeutics aún no pueden responder a esta pregunta. Hasta el momento, los resultados de su ensayo HOPE de fase 2a demostraron que PACAP fue bien tolerado y redujo el número de días de migraña en aproximadamente dos días, en promedio, en comparación con placebo (9). Este ensayo utilizó administración intravenosa, y ahora planean probar la administración subcutánea para determinar la dosis adecuada en su ensayo de fase 2b antes de avanzar a un ensayo de fase 3 más amplio.

“2004 fue la última vez que un nuevo mecanismo funcionó en la migraña. Así que han pasado 20 años desde que alguien demostró que algo funcionaba. Aquí tenemos una nueva biología que también parece funcionar”, dijo Luthman.

Johan Luthman y sus colegas de Lundbeck Therapeutics están entusiasmados por el potencial de que su fármaco contra la migraña, Lu AG09222, sea eficaz para pacientes que no han respondido bien a otras terapias. Crédito: Lundbeck Therapeutics.

Resultados del ensayo: La promesa de un nuevo medicamento para la migraña

De todos los fármacos en desarrollo actualmente para tratar la migraña, Ailani afirmó que los inhibidores de PACAP son los más prometedores. Los científicos que estudian los mecanismos que provocan la migraña y las cefaleas también están entusiasmados con la posibilidad de que el inhibidor de PACAP de Lundbeck Therapeutics avance en la fase de desarrollo y llegue a los pacientes. «Como alternativa al CGRP, creo que es bastante emocionante, al igual que la posibilidad de una terapia combinada [con inhibidores de CGRP]», afirmó Yu-Qing Cao , neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis.

Ailani coincidió en que podría valer la pena analizar si la combinación de inhibidores de PACAP y CGRP podría ofrecer mayor alivio a los pacientes que respondieron parcialmente a los medicamentos CGRP, pero se requeriría un ensayo clínico que evaluara la seguridad de combinarlos. Levy afirmó que combinarlos probablemente no sea una buena idea. «Eliminar el CGRP [por sí solo] está bien porque hay cierta redundancia en el sistema. Por lo tanto, algo más permitirá controlar el flujo sanguíneo y cosas así. Si se eliminan dos del sistema, se producen efectos secundarios», explicó.

Independientemente de si un tratamiento combinado funcionaría o no, Cao y Levy enfatizaron que sería útil para el campo invertir más investigación en el perfil genético y el desarrollo de biomarcadores para identificar el mejor tratamiento para cada paciente. «La migraña es tan heterogénea que no es posible tener un tratamiento único para todos», dijo Cao. «Es fundamental contar con capacidad predictiva. Quizás este sea más sensible al CGRP, o quizás aquel lo sea al PACAP, y eso, creo, reducirá en gran medida el ensayo y error».

En el desarrollo de fármacos para la migraña, tanto Cao como Levy desean comprender mejor los mecanismos subyacentes a la enfermedad. En particular, les interesa estudiar las interacciones neuroinmunitarias para identificar cómo las respuestas inmunitarias pueden contribuir a las migrañas. «Sabemos que probablemente exista un mecanismo inflamatorio. Desconocemos cómo se origina», afirmó Levy.

Una vez que los científicos comprendan mejor qué sucede en el cerebro para desencadenar las migrañas, Cao espera que futuros fármacos puedan penetrar de forma segura y actuar directamente sobre las neuronas cerebrales, en lugar de actuar principalmente solo sobre el sistema nervioso periférico. «En este punto, creo que se deben explorar todas las posibilidades», afirmó.

El futuro del tratamiento: más allá de los nuevos medicamentos para la migraña

Luthman espera que los resultados del inhibidor de PACAP de Lundbeck Therapeutics conduzcan a la aprobación del fármaco para pacientes. «Esa es la joya de la corona del desarrollo de fármacos: cuando se tiene algo nuevo, completamente novedoso, que funciona. Desafortunadamente, no sucede tan a menudo en nuestro sector», dijo. «Puedes pasar toda una vida en la industria farmacéutica y no formar parte de un nuevo mecanismo probado como este».

Luthman afirmó que el equipo de Lundbeck Therapeutics no se detiene ahí. «No nos conformamos con esta lectura de PACAP… Ahora tenemos aún más moléculas con las que experimentar y estamos trabajando activamente en ello», afirmó. «Lundbeck es una de las pocas empresas que está desarrollando activamente una cartera de I+D para la migraña».

Pero hasta que se demuestre la eficacia de los nuevos fármacos, los pacientes que aún no han respondido a tratamientos aprobados, como los inhibidores del CGRP, tendrán que esperar. «Los pacientes que no están bien nos preguntan a diario cuándo llegará el próximo tratamiento», dijo Ailani, añadiendo que puede ser desgarrador para estos pacientes ver que sus amigos o seres queridos responden bien a los medicamentos actuales. «Para nosotros, tanto en el ámbito clínico como en los ensayos clínicos, realmente esperamos que esto funcione».